Le jeu se déroule en 1975, après l'incident Peace Walker2.
L'étau se resserre sur la Mother Base, QG militaire de l'armé de mercenaire que s'est constitué Big Boss-Naked Snake, alors prêt à recevoir la visite de l'ONU au sein de la base de Militaires sans Frontières, n'a d'autre choix que de mettre la main sur l'agent triple Paz ultérieurement envoyé par le groupuscule CIPHER durant l'incident Peace Walker.
Pour éviter que cette dernière qui s'était infiltré au sein de la base ne parle trop, Big Boss va devoir la délivrer du Camp Omega, un Black Site américain, à la pointe sud de Cuba, en Amérique centrale ou elle est retenu dans le cadre d’interrogatoires par l'armée américaine.
De plus, Chico, un enfant-soldat de Militaire sans Frontières (l'armée de Big Boss) qui était épris de cette dernière à essayer de la sauver et s'est lui aussi fait capturer, en clair, le Commandant en Chef des mercenaires va devoir lui-même faire "d'une pierre deux coups» et sauver les deux dites personnes au sein du Camp Omega et, découvrir également ce qui s'y trame.

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