La première scène montre l'effondrement du Millennium Bridge à Londres provoqué par les Mangemorts.
Harry Potter fête ses 16 ans et entre en sixième année à Poudlard.
Voldemort exerce à présent son pouvoir grandissant et le monde entier est en danger : Severus Rogue est le nouveau professeur de Défense contre les Forces du Mal alors que Harry se méfie de plus en plus de lui et de son honnêteté ; Drago Malefoy serait devenu un Mangemort chargé d'une haute mission par Voldemort.
Harry éprouve des sentiments pour Ginny Weasley qu'il n'ose exprimer à cause de son ami Ron. Ce dernier devient gardien de l'équipe de Quidditch de Gryffondor mais n'est pas très rassuré à l'idée d'assurer un match...
Horace Slughorn est le nouveau professeur de Potions, Harry récupère un ancien livre appartenant à un certain « Prince de Sang-Mêlé » qui lui sera bien utile, Ron flirte avec Lavande Brown, réveillant ainsi la fureur et la jalousie d'Hermione Granger qui tente de le reconquérir, et Dumbledore fera découvrir le sombre passé de Voldemort à Harry via la Pensine afin de lui indiquer comment enfin pouvoir le tuer.