Public Enemies est tiré du livre de Bryan Burrough, Public Enemies: America's Greatest Crime Wave and the Birth of the FBI, inspiré de l'histoire de John Dillinger, un braqueur de banques hors normes qui, à partir des années 1930, a trouvé sa vocation. Le FBI le considérait comme L'ennemi public numero 1 et demanda à Melvin Purvis de le traquer.
Après avoir fait évader ses complices du Pénitencier fédéral de l'Indiana, John Dillinger ([Johnny Depp|a:Johnny-Depp]) va se réfugier dans une petite ferme où il sera en sécurité. Un soir, en sortant avec toute sa bande, il rencontre une Française nommée Billie Frechette ([Marion Cotillard|a:Marion-Cotillard]). Il l'invite à le suivre à travers l'Amerique. Elle finit par accepter, mais il se fait arrêter par un agent du FBI avant leur départ. Une fois incarcéré dans une prison en Indiana, il arrive une fois de plus à s'évader grâce à un faux révolver. Il ne retourne pas la voir tout de suite. Il braque une banque où, en sortant, il se fait tirer dans le bras.
Blessé il trouve refuge au milieu d'une forêt avec ses compagnons. Mais le FBI les retrouve et une grosse fusillade éclate. Dillinger arrive à s'enfuir avec un de ses compagnons. Mais un bandit de la bande se fait toucher puis arrêter et torturer pour qu'il explique à la police les projets de Dillinger. Il finit par avouer et le FBI n'arrête que Billie, car Dillinger est resté dans sa voiture. Le FBI la torture aussi et elle finit par leur dire où il se cache. Pour arrêter l'ennemi public numero 1, Purvis fait chanter une vieille amie du bandit en la menaçant d'expulsion. Elle accepte l'invitation de John au cinéma. John Dillinger se fait tuer le 22 juillet 1934 par Melvin Purvis ([Christian Bale|a:Christian-Bale]), après avoir vu le film L'Ennemi public n°1.