Ce que pensent les hommes relate les relations entre hommes et femmes et comment ils interprètent souvent mal les intentions du sexe opposé.
Le film suit la vie de trois couples et de trois célibataires : Gigi ([Ginnifer Goodwin|a:Ginnifer-Goodwin]) comprend très mal les hommes et Alex ([Justin Long|a:Justin-Long]), un patron de bar, l'aide à les comprendre. Janine ([Jennifer Connelly|a:Jennifer-Connelly]) et Ben ([Bradley Cooper|a:Bradley-Cooper]), mariés, traversent une période difficile, ce qui conduit Ben à flirter avec Anna ([Scarlett Johansson|a:Scarlett-Johansson]) qui sort avec Connor (Kevin Connolly). Neil ([Ben Affleck|a:Ben-Affleck]) et Beth ([Jennifer Aniston|a:Jennifer-Aniston]), ensemble depuis un moment, rompent lorsque celle-ci veut se marier et que Neil refuse. Enfin, Mary ([Drew Barrymore|a:Drew-Barrymore]) se trouve dans le même cas que Gigi - elle a des problèmes à saisir les signes pour ou ne pas sortir avec un homme.