La nouvelle aventure d’Indiana Jones débute dans un désert du sud-ouest des États-Unis. Nous sommes en 1957, en pleine Guerre Froide ; Indy et son copain Mac viennent tout juste d'échapper à une bande d'agents soviétiques à la recherche d'une mystérieuse relique surgie du fond des temps.De retour au Marshall College, le Professeur Jones apprend une très mauvaise nouvelle : ses récentes activités l'ont rendu suspect aux yeux du gouvernement américain. Le doyen Stanforth ( Jim Broadbent), qui est aussi un proche ami, se voit contraint de le licencier.À la sortie de la ville, Indiana fait la connaissance d'un jeune motard rebelle, Mutt, qui lui fait une proposition inattendue. En échange de son aide, il le mettra sur la piste du Crâne de Cristal d'Akator, relique mystérieuse qui suscite depuis des siècles autant de fascination que de craintes. Ce serait à coup sûr la plus belle trouvaille de l'histoire de l'archéologie.Indy et Mutt font route vers le Pérou, terre de mystères et de superst