Nachdem die amerikanische Regierung von Cobra unterwandert und die Joes fast komplett ausgelöscht wurden, steht die Welt vor einer neuen Bedrohung. Nur noch eine kleine Gruppe um Hauser (Channing Tatum), Road Block (Dwayne Johnson), Snake Eyes (Ray Park) und natürlich Joe (Bruce Willis) stellt sich dem vermeintlich mächtigsten Mann der Welt entgegen, dem amerikanischen Präsidenten.