Gleich in doppelter Hinsicht hat die unabhängige europäische Sicherheitsorganisation Euro NCAP den EQE für sein sehr hohes Sicherheitsniveau ausgezeichnet: Der EQE 350+ mit optionalem Fahrassistenz-Paket Plus und Head-up-Display erhielt bei der Sonderwertung für Assistenzsysteme die Gesamtnote „sehr gut“. Außerdem erreichte der EQE die Maximalnote von fünf Sternen im Euro-NCAP-Sicherheitsrating, basierend auf der Serienausstattung.

Die Prinzipien der Integralen Sicherheit, insbesondere der Unfallsicherheit, gelten im Unternehmen unabhängig von der Plattform. Wie alle anderen Mercedes-Benz verfügt der EQE darum über eine gestaltfeste Fahrgastzelle, spezielle Deformationszonen und moderne Rückhaltesysteme. Darüber hinaus hat Mercedes‑Benz ein mehrstufiges Hochvolt-Sicherheitskonzept entwickelt. Das Schutzkonzept bietet im Fahrbetrieb sowie während und nach einem Crash ein hohes Maß an Sicherheit.

Bei der Sonderwertung für Assistenzsysteme legt Euro NCAP die umfangreichste Ausstattung mit Assistenzsystemen zugrunde, beim EQE also das optionale Fahrassistenz-Paket Plus. Es umfasst die Systeme Aktiver Abstands-Assistent DISTRONIC, Aktiver Geschwindigkeitslimit-Assistent, Aktiver Stau-Assistent, Aktiver Lenk-Assistent, Aktiver Spurwechsel-Assistent, Aktiver Nothalt-Assistent, Aktiver Brems-Assistent, Ausweich-Lenk-Assistent, Aktiver Spurhalte-Assistent, Aktiver Totwinkel-Assistent sowie PRE-SAFE® PLUS und PRE-SAFE® Impuls Seite.