A los 44 años, Roque Santa Cruz desafía al paso del tiempo y vuelve a competir en el fútbol profesional tras firmar con Club Nacional de Paraguay. Antes de este nuevo desafío, Santa Cruz defendió durante cuatro temporadas los colores de Libertad, club con el que cerró una etapa a finales de 2025. Desde 2022, el delantero disputó 171 partidos oficiales, anotó 30 goles y conquistó nueve títulos, consolidándose como una de las referencias absolutas del fútbol paraguayo.